Unreife des Darmmikrobioms und akute lymphoblastische Leukämie im Kindesalter

Nature Reviews Krebs (2023)Zitieren Sie diesen Artikel

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Akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter. Hier stellen wir neue Erkenntnisse dar, die darauf hindeuten, dass Kinder mit ALL zum Zeitpunkt der Diagnose im Vergleich zu gesunden Kindern möglicherweise eine verzögerte Reifung des Darmmikrobioms aufweisen. Dieser Befund könnte mit frühkindlichen epidemiologischen Faktoren in Zusammenhang stehen, die zuvor als Risikoindikatoren für ALL im Kindesalter identifiziert wurden, darunter Kaiserschnittgeburten, vermindertes Stillen und mangelnde soziale Kontakte. Der ständig beobachtete Mangel an kurzkettigen Fettsäuren produzierenden Bakterientaxa bei Kindern mit ALL kann fehlregulierte Immunantworten fördern und letztendlich das Risiko der Transformation präleukämischer Klone als Reaktion auf häufige infektiöse Auslöser erhöhen. Diese Daten bestätigen die Vorstellung, dass ein Mikrobiom-Defizit im frühen Leben zur Entwicklung der wichtigsten Subtypen von ALL im Kindesalter beitragen kann, und bestärken die Idee einer risikomindernden Mikrobiom-zielgerichteten Intervention in der Zukunft.

Akute lymphatische Leukämie (ALL) ist für ein Drittel der Krebsfälle bei Kindern in entwickelten Gesellschaften verantwortlich1. Obwohl die Behandlung der pädiatrischen ALL mit Heilungsraten von etwa 90 %2 sehr erfolgreich ist, sind die längerfristigen Komplikationen der Therapie und die Auswirkungen auf die Lebensqualität während der Behandlung erheblich. Zwei Drittel der ALL-Überlebenden im Kindesalter sind noch Jahrzehnte nach der Ausrottung ihrer Krankheit mit schwerer Morbidität sowie einer 20-mal höheren Sterblichkeit im Vergleich zu ihren gesunden Altersgenossen3 konfrontiert. Diese weitgehend unberücksichtigte Belastung durch ALL rechtfertigt die zentrale Bedeutung der laufenden Erforschung ihrer Ätiologie und der Verfolgung eines längerfristigen Ziels der Primärprävention4,5.

Die Forschung der letzten Jahrzehnte hat den natürlichen Verlauf und die klonale Evolution der wichtigsten genetischen Subtypen der B-Zell-Vorläufer-ALL (BCP-ALL) entschlüsselt, die für die Mehrzahl der ALL-Fälle im Kindesalter verantwortlich sind und eine maximale Inzidenz im Alter zwischen 2 und 6 Jahren aufweisen Jahre. Diese Beobachtungen haben ein zweistufiges Modell für diesen Krebs bestätigt, das ursprünglich als Hypothese der „verzögerten Infektion“ bezeichnet wurde6,7, das Gemeinsamkeiten mit der sogenannten Hygienehypothese aufweist, die für Allergien und Typ-1-Diabetes vorgeschlagen wurde8. Das erste Stadium manifestiert sich durch genomische Läsionen, die in Vorläuferzellen in der Gebärmutter entstehen und zur Entwicklung klinisch verdeckter präleukämischer Klone mit nur bescheidenem proliferativen Vorteil führen9. Die Rückverfolgung von BCP-ALL-Fällen mit neonatalen Guthrie-Karten und Nabelschnurblutproben sowie vergleichende Genomik bei eineiigen Zwillingen mit ALL haben den pränatalen Ursprung der vorherrschenden auslösenden Chromosomenaberrationen, ETS-Translokationsvariante 6 (ETV6)::runt-bezogener Transkriptionsfaktor, bestätigt 1 (RUNX1)10 und hohe Hyperdiploidie11,12. Wie jedoch in Mausmodellen13 und menschlichen Nabelschnurblutproben14 gezeigt wurde, reichen diese auslösenden Ereignisse nicht für eine leukämische Transformation aus15,16. ETV6::RUNX1-Fusionen (im Bild und in Lymphozyten) sind bei 1–5 % der gesunden Neugeborenen vorhanden, aber die überwiegende Mehrheit (~99 %) entwickelt keine Leukämie, was auf eine geringe Penetranz der Krankheit und die Notwendigkeit zusätzlicher, postnatale Mutationsereignisse14,17.

Die Hypothese der „verzögerten Infektion“ sagte voraus, dass persistierende präleukämische Klone die essentiellen, postnatalen Sekundärmutationen als Folge einer fehlregulierten Immunantwort auf häufige Infektionen oder chronische Entzündungen erwerben7. Die Art und Vielfalt dieser „auslösenden“ Infektionen für ALL bleibt ungewiss, obwohl epidemiologische Studien darauf schließen lassen, dass Atemwegsviren vorliegen18,19. Experimentelle Modellierungsdaten haben mögliche Mechanismen aufgezeigt, über die entzündliche Zytokine sowohl präleukämische Klone vergrößern als auch die häufig beobachteten sekundären genetischen Veränderungen auslösen könnten20. Bei den häufig wiederkehrenden sekundären genetischen Veränderungen handelt es sich in erster Linie um Veränderungen der Kopienzahl (Deletionen) in Genen, die durch die Aktivität des rekombinationsaktivierenden Proteins (RAG) der schweren Immunglobulinkette V(D)J außerhalb des Ziels hervorgerufen werden20. In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass die aktivierungsinduzierte Cytidin-Desaminase (AID), die nach wiederholten starken Entzündungssignalen in BCPs exprimiert werden kann, mit RAG zusammenarbeitet und zu einer genomischen Instabilität führt, die die Entwicklung präleukämischer Klone vorantreiben kann13.

Entscheidend ist jedoch, dass das verzögerte Infektionsmodell auch vorhersagte, dass die infektionsbedingte fehlregulierte Immunantwort, die diese entscheidenden zweiten Treffer auslöste, auf einem Mangel an mikrobieller Exposition im Säuglingsalter und einem daraus resultierenden Versagen einer angemessenen Vorbereitung oder Reifung des Immunnetzwerks beruhte. Epidemiologische Beweise stützen diese Behauptung durch Ersatzmaßnahmen7. Das Risiko einer BCP-ALL steigt durch Kaiserschnittgeburten21,22, kurzes oder fehlendes Stillen23,24 und mangelnde soziale Kontakte im Säuglingsalter25,26,27. Wir stellen fest, dass diese sozialen Risikofaktoren mit Typ-1-Diabetes und Allergien gemeinsam sind, was die Möglichkeit eines gemeinsamen zugrunde liegenden Immunpriming-Defizits erhöht22. In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass solche Expositionen im frühen Leben einen tiefgreifenden Einfluss auf den Erwerb und die Robustheit des Darmmikrobioms von Neugeborenen und Säuglingen haben28,29,30,31, was wiederum als grundlegend für die Reifung des naiven Immunsystems gilt Netzwerk von Kleinkindern32. Dies führte zu der Annahme, dass der Hauptrisikofaktor einer mikrobiellen Unterexposition (oder „Verzögerung“) bei BCP-ALL in der zentralen Rolle des Mikrobioms und der Vorhersage eines mangelhaften Darmmikrobioms bei Patienten liegt, die BCP-ALL entwickeln4,7.

Jüngste Längsschnittstudien haben nun gezeigt, dass eine verzögerte Reifung des Darmmikrobioms im Alter von 12 Monaten mit einem erhöhten Risiko für die Asthmadiagnose im Alter von 5 Jahren verbunden ist33,34,35. Obwohl die neu auftretende Rolle des Darmmikrobioms bei der Pathogenese von ALL im Kindesalter in aktuellen Übersichtsartikeln diskutiert wurde5,7,36,37,38,39,40,41, hat die Seltenheit der Krankheit bislang jegliche prospektive Längsschnittstudien ausgeschlossen. Hier analysieren wir umfassend die Ergebnisse bestehender Fall-Kontroll-Darmmikrobiomstudien von ALL im Kindesalter zum Zeitpunkt der Diagnose im Kontext neu entdeckter Reifungsmuster des Darmmikrobioms. Wir diskutieren, wie frühe Expositionen, die mit einem erhöhten Risiko für ALL im Kindesalter einhergehen, eine Instabilität des Darmmikrobioms hervorrufen und dessen Reifung stören können, was wiederum die Integrität des Immunnetzwerks gefährden kann. Abschließend schlagen wir Methoden vor, um die Rolle des Darmmikrobioms bei der BCP-ALL-Pathogenese in zukünftigen klinischen Studien und Mausmodellen im Zeitalter der sich schnell entwickelnden Darmmikrobiomforschung weiter zu beschreiben.

Längsschnittstudien belegen die Existenz unterschiedlicher Phasen der Entwicklung des Darmmikrobioms in der frühen Kindheit30,42,43 (Abb. 1a). Das neonatale Darmmikrobiom, das hauptsächlich vom mütterlichen Darmmikrobiom geprägt ist44, zeichnet sich durch eine hohe relative Häufigkeit der Phyla Proteobacteria (z. B. Enterobacteriaceae) und Actinobacteria (hauptsächlich Bifidobacterium spp.)28,30 aus, wobei letztere eine katalytische Rolle spielen Rolle bei der Aufnahme von Glykanen aus der menschlichen Muttermilch45. Das Aufhören des Stillens, die Einführung einer festen Ernährung und eine erhöhte soziale Exposition sind mit der Reifung des Darmmikrobioms hin zu einem erwachsenenähnlichen Zustand verbunden46. Dies ist durch eine schnelle Ausbreitung der Firmicutes gekennzeichnet, die über das erste Lebensjahr hinaus zum dominierenden Stamm werden (>50 % relative Häufigkeit) und zur Hauptquelle für kurzkettige Fettsäuren (SCFAs, insbesondere Butyrat)47,48 (Abb. 1b). In jüngerer Zeit wurde die evolutionär konservierte Entwicklung des Darmmikrobioms bei gesunden Kindern durch die Identifizierung mehrerer aufeinanderfolgender Verläufe, an denen bestimmte Bakteriengattungen beteiligt sind, weiter aufgeklärt49. Solch starke Veränderungen in der Darmmikrobiomgemeinschaft im frühen Leben spiegeln sich in einem schnellen Anstieg des Artenreichtums und der Gleichmäßigkeit innerhalb einzelner Proben (α-Diversität) wider, gefolgt von einer starken Stabilisierung im Alter von 5 Jahren30,42,43. Das Darmmikrobiom von Kindern weist im Laufe der Zeit auch immer weniger Unterschiede in der Zusammensetzung im Vergleich zu Erwachsenen auf (β-Diversität), was mit einer zunehmenden Exposition gegenüber einer gemeinsamen Umgebung korreliert49,50.

Die Entwicklung des Darmmikrobioms in der frühen Kindheit besteht aus vier verschiedenen Phasen (Erwerbsphase, Entwicklungsphase, Übergangsphase und stabile Phase), die durch stereotype Veränderungen in Diversität und Zusammensetzung gekennzeichnet sind30. a: Während der ersten drei Lebensjahre weist das Darmmikrobiom innerhalb einzelner Proben eine zunehmende Fülle und Gleichmäßigkeit auf (α-Diversität)50,56 und im Vergleich zu Erwachsenen abnehmende Zusammensetzungsunterschiede (β-Diversität)61, gefolgt von einer groben Stabilisierung. Unterschiedliche Expositionen im frühen Leben können die Reifungsverläufe des Darmmikrobioms entweder beschleunigen oder verzögern. b, Jüngste Längsschnittstudien an gesunden Kindern haben auch evolutionär konservierte Veränderungen in der relativen Häufigkeit der wichtigsten Bakterienstämme während der ersten drei Lebensjahre aufgedeckt30,50. Die dargestellten Trends bei verschiedenen Darmmikrobiom-Metriken sind Schätzungen auf der Grundlage der Ergebnisse von drei kürzlich veröffentlichten Studien (Ergänzungstabelle 1).

Expositionen im frühen Leben, die stereotype Wellen der Darmbesiedelung stören und eine Instabilität des Darmmikrobioms induzieren, sind mit einer veränderten Zusammensetzung des Darmmikrobioms im Säuglingsalter verbunden und wirken sich auch auf die dynamische Abfolge und Funktionsfähigkeit von Taxa aus, die mit späteren Entwicklungsstadien verbunden sind51,52,53 ,54 (Abb. 1). Die Art der Geburt ist der vorherrschende Faktor, der die Zusammensetzung der Darmmikrobiota während der Neugeborenenperiode beeinflusst28. Die Hauptquelle des neonatalen Mikrobioms ist der mütterliche Darm, da mütterliche Haut und vaginale Mikrobiota das Neugeborene nur vorübergehend besiedeln44. Bei der Geburt werden Neugeborene von Bacteroides-Stämmen besiedelt, die denen des mütterlichen Darms entsprechen, unabhängig von der Art der Entbindung55. Allerdings zeigen per Kaiserschnitt geborene Kinder ab dem 14. Tag eine verringerte Kolonisierungsstabilität von Bacteroides (Lit. 55) und eine verringerte Häufigkeit im gesamten Säuglingsalter28,30,56,57 und bis zu 5 Lebensjahren49. Das niedrige Bacteroides-Profil von Neugeborenen, die per Kaiserschnitt entbunden werden, geht mit einer erhöhten relativen Häufigkeit opportunistischer Krankheitserreger (z. B. Enterococcus spp. und Klebsiella spp.) einher, die auch bei einem kleinen Anteil vaginal entbundener Neugeborener mit einem ähnlichen Vorkommen beobachtet wird niedriges Bacteroides-Profil28. Darüber hinaus weisen per Kaiserschnitt geborene Kinder in den ersten Lebensmonaten eine insgesamt verringerte Stabilität des Darmmikrobioms29 und verringerte SCFA-Spiegel (insbesondere Acetat) im Stuhl auf58 sowie eine verzögerte Reifung des Darmmikrobioms im zweiten Lebensjahr46.

Stillen wird zum vorherrschenden Faktor, der die Zusammensetzung der Darmmikrobiota nach der Neugeborenenperiode und bis zur Entwöhnung bestimmt30. Das Fehlen ausschließlichen Stillens und das frühzeitige Aufhören sind mit einer verringerten relativen Häufigkeit von Bifidobacterium spp.59 und niedrigeren Acetatspiegeln im Stuhl verbunden60. Das Aufhören des Stillens leitet den Übergang zu einer erwachsenenähnlichen Zusammensetzung des Darmmikrobioms ein, die durch die Ausbreitung von Roseburia spp. gekennzeichnet ist. und Anaerostipes spp., Einschränkung von Lactobacillus spp. und eine funktionelle Verschiebung hin zu einer erhöhten Fähigkeit, komplexe Polysaccharide abzubauen61. Obwohl Muttermilch die Reifung des Darmmikrobioms im Säuglingsalter vorübergehend unterdrücken kann, entwickeln überwiegend gestillte Kinder im zweiten Lebensjahr ein reiferes Darmmikrobiom46.

Intrapartale Antibiotika wurden mit einer Instabilität des Darmmikrobioms in Verbindung gebracht und sind selbst bei vaginal entbundenen Neugeborenen in der ersten Lebenswoche für erhebliche Unterschiede in der Zusammensetzung des Darmmikrobioms verantwortlich28,46. Die Exposition ist mit einer verringerten relativen Häufigkeit von Bacteroides und verringerten Konzentrationen des SCFA-Propionats bei der Geburt62 sowie einer erhöhten relativen Häufigkeit potenziell pathogener Proteobakterien63 verbunden. Obwohl sich die durch Antibiotika verursachte Instabilität des Darmmikrobioms bei Kindern und Erwachsenen offenbar innerhalb eines Monats nach der Exposition weitgehend auflöst64, können die Wechselwirkung mit anderen Wirts- und Umweltfaktoren sowie die Auswirkungen des Zeitpunkts der Exposition und der wiederholten Verabreichung das Ausmaß und die Dauer ihrer Auswirkungen verstärken die Darmmikrobiom-Gemeinschaft64,65. Es hat sich gezeigt, dass eine postnatale Antibiotikaexposition die kompositorische und funktionelle Reifung des Darmmikrobioms verzögert, was sich in einer verringerten relativen Häufigkeit von Lachnospiraceae (z. B. Dialister spp. und Lachnospira spp.) und Ruminococcaceae sowie einer erhöhten relativen Häufigkeit von Veillonella äußert46.

Die Reifung des Darmmikrobioms kann außerdem durch das unmittelbare soziale Umfeld, die Geographie und die Ernährung beeinflusst werden. Ein Mangel an älteren Geschwistern ist mit einer verringerten α-Diversität des Darmmikrobioms und einer verringerten relativen Häufigkeit von Faecalibacterium30,66 sowie einer verzögerten Reifung des Darmmikrobioms im Alter von 12 Monaten verbunden33. Ebenso ist ein verzögerter Eintritt in die Kindertagesstätte mit einer verringerten relativen Häufigkeit von Lachnospiraceae, Ruminococcaceae und Prevotella spp. verbunden. und verzögerte Reifung des Darmmikrobioms31. Darüber hinaus ähnelt die Zusammensetzung des Darmmikrobioms von Kindern, die in städtischen Gebieten in Afrika leben, eher der Zusammensetzung europäischer Kinder, die in städtischen Gebieten leben, als der von Kindern, die in afrikanischen Dörfern leben67. Kinder im schulpflichtigen Alter, die in städtischen Gebieten leben, weisen eine verringerte relative Häufigkeit von Bakterien (z. B. Prevotella spp.) auf, die komplexe Kohlenhydrate zur Produktion von SCFAs fermentieren können, sowie einen verringerten Stuhlspiegel aller wichtigen SCFAs67. Diese Beobachtungen wurden mit einer Veränderung der Ernährungsgewohnheiten in Richtung eines geringeren Ballaststoffverbrauchs, einer größeren Nahrungsmittelvielfalt und einer erhöhten Kalorienaufnahme in Verbindung gebracht67.

Die oben genannten Ergebnisse liefern Belege für die möglichen Auswirkungen von Expositionen im frühen Leben mit etablierten epidemiologischen Verbindungen zu BCP-ALL auf die Zusammensetzung und funktionelle Reifung des Darmmikrobioms. Der gemeinsame Nenner dieser schädlichen Expositionen scheint die verzögerte Ausbreitung wichtiger, evolutionär konservierter Bakterientaxa46 während kritischer Phasen der Entwicklung des Immunsystems zu sein, die eine katalytische Rolle bei der Entwicklung abnormaler Immunantworten spielen können68. Insgesamt unterstreichen diese Beobachtungen die Notwendigkeit, mögliche Unterschiede im Darmmikrobiom von Kindern mit Leukämie und gesunden Kindern sorgfältig zu charakterisieren.

Wir haben die MEDLINE- und Embase-Datenbanken von Beginn an bis zum 20. Oktober 2022 durchsucht, um bestehende klinische Studien zu identifizieren, die die Vielfalt und Zusammensetzung des Darmmikrobioms von Kindern mit ALL untersuchen. Wir haben nur Studien eingeschlossen, in denen die Probenentnahme vor der Verabreichung einer systemischen Chemotherapie erfolgte, da eine Chemotherapie einen erheblichen Einfluss auf die Vielfalt und Zusammensetzung des Darmmikrobioms haben kann69. Keine der identifizierten Studien differenzierte zwischen verschiedenen Subtypen der ALL im Kindesalter. Die Suchstrategie und eine Zusammenfassung der Ergebnisse der Datenbanksuche finden Sie in der Ergänzungstabelle 2. Unterschiede in der Diversität und Zusammensetzung (relative Häufigkeit von Taxa) des Darmmikrobioms zwischen gesunden Kindern und Kindern mit ALL sowie statistische Niveaus Bedeutung, wurden direkt aus den veröffentlichten Ergebnissen ausgewählter Studien extrahiert. Lediglich für die Studie von Liu et al.70, die über Unterschiede in der relativen Häufigkeit auf der Ebene der Bakterienarten berichtete, verwendeten wir öffentlich verfügbare Daten einzelner Teilnehmer (Taxon-relative Häufigkeit), um eine lineare Diskriminanzanalyse der Effektgröße (LEfSE) durchzuführen andere taxonomische Ebenen (Ergänzungsmethoden).

Wir identifizierten sechs Fall-Kontroll-Studien, die die α-Diversität des Darmmikrobioms zum Zeitpunkt der ALL-Diagnose im Kindesalter untersuchten (Tabelle 1). Berichten zufolge war der Shannon-Diversitätsindex bei Kindern und Jugendlichen mit ALL im Vergleich zu gesunden Geschwistern oder nicht verwandten Kindern niedriger und erreichte in vier Studien eine statistische Signifikanz (P < 0,05)70,71,72,73,74 (Abb. 2, oberes Feld) . Andere Maße der α-Diversität, wie der inverse Simpson-Index und Chao1, zeigten ein ähnliches Muster (Abb. 2, oberes Feld). Die Zuordnung von Fällen und Kontrollen nach Alter und Antibiotikaexposition variierte in den einzelnen Studien. In der Studie von Bai et al.74 war die Antibiotika-Exposition mit einem geringeren Unterschied in der α-Diversität zwischen ALLEN Fällen und Kontrollen verbunden, verglichen mit Teilnehmern ohne Antibiotika-Exposition in den letzten 90 Tagen vor der Probenentnahme. Die Verringerung des Shannon-Diversitätsindex zwischen Kindern mit ALL und gesunden Kindern war in der Studie von Liu et al.70, in der die Teilnehmer vor der Probenentnahme 90 Tage lang keine Antibiotika erhielten, statistisch nicht signifikant. Allerdings war das Durchschnittsalter der Teilnehmer im Vergleich zu anderen Kohorten höher, was die Möglichkeit erhöht, dass frühere Unterschiede in der α-Diversität während der ersten fünf Lebensjahre nicht mehr erkennbar waren70.

Wir haben die MEDLINE- und Embase-Datenbanken von Beginn an bis zum 20. Oktober 2022 systematisch durchsucht, um bestehende klinische Studien zu identifizieren, die die Vielfalt und Zusammensetzung des Darmmikrobioms von Kindern mit neu diagnostizierter akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) untersuchen. Die Suchstrategie und die Kriterien für die Studienauswahl sind in der Ergänzungstabelle 2 und in den Ergänzungsmethoden aufgeführt. Unterschiede in der α-Diversität (obere Felder) und β-Diversität (untere Felder) zwischen Kindern mit ALL und gesunden Kindern zum Zeitpunkt der Diagnose (de Pietri et al. 2020 (Ref. 71), Gao et al. 2020 (Ref. 71). 56), Chua et al. 2020 (Ref. 75), Rajagopala et al. 2020 (Ref. 73), Bai et al. 2017 (Ref. 74) und Liu et al. 2020 (Ref. 70)). Ab, Antibiotika; HS, gesundes Geschwisterkind; NR, nicht gemeldet; UHC, nicht verwandte gesunde Kinder.

Drei Studien, die Unterschiede in der β-Diversität des Darmmikrobioms zwischen gesunden Kindern und Kindern mit ALL zum Zeitpunkt der Diagnose untersuchten, berichteten über eine statistisch signifikante Bray-Curtis-Unterschiede zwischen den beiden Gruppen70,73,75 (Abb. 2, unteres Feld). Ein konsistenter Unterschied in der β-Diversität des Darmmikrobioms zwischen Kindern mit ALL und gesunden Kindern, unabhängig von der vorherigen Antibiotika-Exposition, wurde auch von Bai et al.74 auf der Grundlage der Analyse des gewichteten Unifrac-Abstands berichtet. Die verringerte α-Diversität und das Fortbestehen signifikanter Unterschiede in der Zusammensetzung des Darmmikrobioms (β-Diversität), die bei Kindern mit ALL im Vergleich zu gesunden Kindern beobachtet wurden, stehen im Einklang mit einem verkümmerten Verlauf entlang der Entwicklungs- und Übergangsphasen der Reifung des Darmmikrobioms.

Wir haben vier Fall-Kontroll-Studien zu ALL im Kindesalter identifiziert, in denen Unterschiede in der Zusammensetzung des Darmmikrobioms auf der Ebene des Stammes untersucht wurden. Alle vier Studien zeigten eine signifikante Verringerung der relativen Häufigkeit von Firmicutes bei Kindern mit ALL zum Zeitpunkt der Diagnose im Vergleich zu Kontrollpersonen (Abb. 3). In drei Studien wurde über einen entsprechenden Anstieg der relativen Häufigkeit des Stammes Bacteroidetes bei Kindern mit ALL im Vergleich zu gesunden Kindern berichtet (Abb. 3). Die letztgenannte Beobachtung wurde in unserer erneuten Analyse der Daten auf Teilnehmerebene aus der Studie von Liu et al.70 nicht wiederholt, in der die Teilnehmer vor der Probenentnahme 90 Tage lang älter und frei von Antibiotika waren. Unterschiede auf den Ebenen Klasse, Ordnung und Familie sind in der ergänzenden Abbildung 2 dargestellt.

Wir haben die MEDLINE- und Embase-Datenbanken von Beginn an bis zum 20. Oktober 2022 systematisch durchsucht, um bestehende klinische Studien zu identifizieren, die die Vielfalt und Zusammensetzung des Darmmikrobioms von Kindern mit neu diagnostizierter akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) untersuchen. Die Suchstrategie und die Kriterien für die Studienauswahl sind in der Ergänzungstabelle 2 und in den Ergänzungsmethoden aufgeführt. Nur für die Studie von Liu et al. (2020) verwendeten wir öffentlich verfügbare Daten auf Teilnehmerebene, um Unterschiede in der relativen Häufigkeit zwischen Studiengruppen auf der Ebene von Stamm und Gattung zu analysieren, indem wir eine lineare Diskriminanzanalyse der Effektgröße (LEfSE) verwendeten, wie in Ergänzende Methoden beschrieben. Für alle anderen Studien wurden die Daten direkt extrahiert, wie in einzelnen Veröffentlichungen berichtet (Gao et al. 2020 (Ref. 56), Chua et al. 2020 (Ref. 75), Rajagopala et al. 2020 (Ref. 73), Bai et al. 2017 (Ref. 74) und Liu et al. 2020 (Ref. 70)). a, Unterschiede in der relativen Häufigkeit verschiedener Bakterienstämme zwischen Kindern mit ALL zum Zeitpunkt der Diagnose und gesunden Kindern. b: Ausgewählte Bakteriengattungen, die konsistente Unterschiede in ihrer relativen Häufigkeit bei Kindern mit ALL im Vergleich zu gesunden Kindern zeigen. Es werden nur Gattungen mit konsistenten Unterschieden zwischen Studiengruppen in drei oder mehr unabhängigen Studien vorgestellt. Die vollständige Liste der in allen Studien identifizierten Gattungen (einschließlich bekannter Entwicklungsverläufe) ist in der ergänzenden Abbildung 2.c enthalten: Physiologische Veränderungen in der relativen Häufigkeit der fünf identifizierten Gattungen bei gesunden Kindern während der frühen Kindheit, wie von Roswall et al.61 berichtet . Ab, Antibiotika; FC, Faltwechsel; HS, gesundes Geschwisterkind; LDA, linearer Diskriminanzanalyse-Score; NR, nicht gemeldet; UHC, nicht verwandte gesunde Kinder.

Fünf identifizierte Studien berichteten über Unterschiede in der Zusammensetzung des Darmmikrobioms auf der Ebene der Gattung zwischen Kindern mit neu diagnostizierter ALL und gesunden Kontrollpersonen (ergänzende Abbildung 2, die alle identifizierten Taxa zeigt). Trotz der Unterschiede in der Antibiotikaexposition, der Alterszuordnung der Teilnehmer, dem geografischen Standort, der verwendeten Sequenzierungsplattform, der Methode der Zusammensetzungsanalyse und den Meldeschwellen zeigten fünf Gattungen in drei oder mehr Studien konsistente Unterschiede in der relativen Häufigkeit zwischen Kindern mit ALL und gesunden Kindern (Abb . 3b). Roseburia, Dialister, Prevotella, Faecalibacterium und Anaerostipes zeigten bei Kindern mit ALL zum Zeitpunkt der Diagnose im Vergleich zu gesunden Kindern eine verringerte relative Häufigkeit. Zwei der identifizierten Studien nutzten maschinelles Lernen, um zu zeigen, dass Unterschiede in der relativen Häufigkeit auf der Ebene der Gattung effektiv zwischen neu diagnostizierten Kindern mit ALL und gesunden Kindern unterscheiden können, was durch eine Fläche unter der Receiver Operating Characteristic Curve (AUC) von größer als deutlich wird 0,8 (Ref. 70,73).

Innerhalb der durch Unterschiede in der Studienmethodik und den beteiligten Populationen auferlegten Einschränkungen deuten die Ergebnisse der identifizierten Studien darauf hin, dass das Darmmikrobiom von Kindern mit ALL zum Zeitpunkt der Diagnose im Vergleich zu gesunden Kindern eine verringerte α-Diversität und eine deutlich andere β-Diversität aufweist. Sie zeigen auch einen Rückgang der relativen Häufigkeit von Firmicutes, dem Stamm mit der stärksten Expansion während der Entwicklungsphase der Reifung des Darmmikrobioms (3–14 Monate). Darüber hinaus weisen Kinder mit ALL zum Zeitpunkt der Diagnose eine verringerte relative Häufigkeit mehrerer Gattungen auf, die zu älteren Entwicklungsverläufen gehören; Das heißt, Gattungen, die bei gesunden Kindern bei der Geburt eine geringe relative Häufigkeit (<1 %) und nach dem Absetzen eine schnelle Ausbreitung aufweisen61 (Abb. 3c). Obwohl diese Studien mit bescheidenen Zahlen und einem heterogenen Design (einschließlich Unterschieden in den Sequenzierungsmethoden, Meldeschwellen und der Anpassung für Störfaktoren wie Antibiotika) einigermaßen vorläufig sind, stehen ihre Ergebnisse im Einklang mit einer suboptimalen Anreicherung und verzögerten Entwicklung des Darmmikrobioms postnatal bei Kindern mit ALL und stützen die Behauptung, dass die Unreife des Darmmikrobioms eine Schlüsselrisikovariable bei der Pathogenese der Krankheit ist (Abb. 3). Wir stellen außerdem fest, dass es sich bei vielen der betroffenen Taxa um bekannte Produzenten von SCFAs handelt, die eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Darmimmunität und der Aufrechterhaltung einer intakten Immunbarriere spielen76,77,78. Genauer gesagt berichteten Liu et al.70, dass neu diagnostizierte Kinder mit ALL eine verringerte relative Häufigkeit sowohl der Butyrat-produzierenden Arten (Roseburia faecis, R. intestinalis, R. inulinivorans, Anaerostipes hardus, Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium ramulus) als auch der Acetat-produzierenden Arten aufweisen Arten (Prevotella maculosa, P. aurantiaca, Bacteroides uniformis, B. ovatus) (Ergänzende Abbildung 3).

Der Querschnittscharakter der analysierten Studien sowie ihre variable Kontrolle wichtiger Störfaktoren der Zusammensetzung des Darmmikrobioms stellen besondere Herausforderungen an die Dateninterpretation und die Schlussfolgerung eines kausalen Zusammenhangs zwischen der Reifung des Darmmikrobioms und dem Fortschreiten verdeckter präleukämischer Klone zu offener Leukämie ausschließlich auf der Grundlage dieser vorläufigen Daten. Beispielsweise ist das chronologische Alter der Teilnehmer ein wichtiger Faktor für die Reifung des Darmmikrobioms und könnte für erhebliche Unterschiede in der relativen Häufigkeit verschiedener Bakterientaxa zwischen den Studiengruppen verantwortlich sein49. Ebenso kann eine kürzlich erfolgte Antibiotikaexposition (abhängig von der Klasse des antibakteriellen Mittels, der Dauer der Exposition und ihrem genauen Zeitpunkt im Verhältnis zur Probenentnahme) vorübergehende Störungen in der Zusammensetzung des Darmmikrobioms verursachen69,74,79 und kann die Studiengruppe verschleiern Unterschiede in der relativen Häufigkeit einer Teilmenge der beteiligten Taxa. Da jedoch eine Antibiotika-induzierte Dysbiose und eine Verringerung der SCFA-produzierenden Taxa bei Mäusen und Menschen in der Regel innerhalb weniger Wochen nach der Exposition reversibel sind64,65, ist es unwahrscheinlich, dass die Antibiotika-Exposition für die konsistenten Unterschiede verantwortlich ist, die in allen eingeschlossenen Studien beobachtet wurden. Diese Annahme wird auch durch die Ergebnisse von zwei der analysierten Fall-Kontroll-Studien gestützt, die einen konsistenten Rückgang der relativen Häufigkeit von Firmicutes sowie der wichtigsten SCFA-produzierenden Gattungen bei Kindern mit neu diagnostizierter ALL zeigten, die keinen Antibiotika ausgesetzt waren mindestens 90 Tage vor der Probenentnahme70,74.

Die kontinuierliche Verringerung der relativen Häufigkeit spezifischer Bakterientaxa und insbesondere derjenigen, die zu älteren Entwicklungsverläufen in mehreren Studien gehören, trotz unterschiedlicher Übereinstimmung der Studiengruppen (einschließlich unterschiedlicher Ethnien, geografischer Standorte und Antibiotika-Exposition) und Analysemethoden, spricht für eine allgegenwärtige Verzögerung die Reifung des Darmmikrobioms von Kindern mit ALL im Vergleich zu gesunden Kindern, die wahrscheinlich schon lange andauert und auf schädliche Expositionen im ersten Lebensjahr zurückzuführen ist. Interessanterweise haben longitudinale Fall-Kontroll-Studien bei Asthma kürzlich gezeigt, dass es zu einer verzögerten Reifung des Darmmikrobioms (gekennzeichnet durch eine verringerte relative Häufigkeit der Gattungen Roseburia, Dialister, Prevotella, Faecalibacterium und Blautia und einer erhöhten Häufigkeit von Enterococcus) sowie zu verringerten Stuhlmengen kommt Die Einnahme von Butyrat im Alter von 12 Monaten ist mit abweichenden Immunreaktionen und einem erhöhten Risiko der Asthmadiagnose im Alter von 5 Jahren verbunden33,34,35. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Unreife des Darmmikrobioms während kritischer Phasen der Immunvorbereitung die Neigung zu fehlregulierten Immunreaktionen erhöht80, was wiederum den Weg für zweite Chromosomentreffer in präleukämischen Klonen ebnen kann, wenn sie häufigen infektiösen Auslösern im Kindesalter ausgesetzt werden7 (Abb. 4).

Vorgeschlagene Rolle des Darmmikrobioms im Two-Hit-Modell der akuten lymphatischen B-Zell-Vorläufer-Leukämie (BCP-ALL) im Kindesalter basierend auf den Ergebnissen derzeit verfügbarer vorläufiger Studien, die in der vorliegenden Arbeit analysiert werden. Chromosomen-Ersttreffer sind notwendige Ereignisse für die Entwicklung von BCP-ALL, reichen jedoch nicht aus, um die Leukämogenese voranzutreiben. Der synergistische Effekt negativer Expositionen im frühen Leben, wie Kaiserschnitt, reduziertes oder fehlendes Stillen, reduzierte Ballaststoffe, Antibiotika, Mangel an älteren Geschwistern und verzögerter Eintritt in die Kindertagesstätte, kann zu einer Unreife des Darmmikrobioms während einer kritischen Zeit in der Entwicklung von führen das Immunsystem. Ein Mangel an kurzkettigen Fettsäuren (SCFA) produzierenden Bakterientaxa kann die durch das Darmmikrobiom vermittelte Immunvorbereitung beeinträchtigen, was zur Unterdrückung regulatorischer T (Treg)-Zellen und zur Förderung von T-Helfer-17 (TH17)-dominierten Immunantworten führt. Ein SCFA-Mangel kann auch die Integrität der Darmepithelbarriere beeinträchtigen und die systemische Translokation opportunistischer Krankheitserreger erleichtern sowie die Anfälligkeit für Virusinfektionen erhöhen. Die daraus resultierenden fehlregulierten proinflammatorischen Immunantworten gegen häufige infektiöse Auslöser können letztendlich bei einem kleinen Teil (etwa 1 %) der Kinder mit in der Gebärmutter erworbenen präleukämischen Klonen zu einem erhöhten Risiko einer Leukämietransformation führen. ETV6::RUNX1, ETS-Translokationsvariante 6::runt-bezogener Transkriptionsfaktor 1. aDiese Variablen wurden nicht systematisch als Risikofaktoren für ALL bewertet.

Das Darmmikrobiom ist ein starker Vermittler der Auswirkungen früher Lebensexpositionen auf die Entwicklung des Immunsystems, das in den ersten Lebensmonaten ebenfalls einem stereotypen Entwicklungsmuster folgt32. Neugeborene besitzen normalerweise eine hohe relative Häufigkeit myeloider Suppressorzellen (MDSCs), CD4+ Forkhead Box P3 (FOXP3)+ regulatorischer T (Treg)-Zellen und regulatorischer B-Zellen mit einem polyreaktiven Immunglobulin-Repertoire sowie einen hohen IL-10- und IL-Wert -27 Stufen32,81. Diese anfängliche Phase der Immuntoleranz erleichtert die Besiedlung des Darms mit Organismen, die wiederum für die spätere Entwicklung des Immunsystems und die Aufrechterhaltung einer intakten Darmbarriere unverzichtbar sind80. Mikrobielle Signale auf der Ebene der Darmschleimhaut, wie z. B. mikroorganismusassoziierte molekulare Muster (MAMPs)68 und von Mikroorganismen abgeleitete Metaboliten (z. B. SCFAs)82, werden somit zur Vermittlung des Immuntrainings83,84 genutzt. Zu den Hauptaspekten dieses Zusammenspiels zwischen Darmmikrobiom und Immunsystem gehören die Induktion von Treg-Zellen, die das komplexe Immunnetzwerk orchestrieren, sowie die Modulation verschiedener Aspekte der B-Zell-Entwicklung78,85,86,87.

Es wurde gezeigt, dass kommensale Darmmikrobiota die RAG-abhängige Bearbeitung in Pro-B-Zellen in der Lamina propria genau regulieren und das Rezeptorrepertoire früher B-Zellen diversifizieren88. Mäuse, die in keimfreien Einrichtungen gezüchtet wurden, weisen kleinere Peyer-Plaques, eine verringerte Anzahl von IgA-exprimierenden B-Zellen im Darm89, eine verringerte Anzahl von Treg-Zellen90 und einen erhöhten IgE-Spiegel auf, der durch Besiedlung mit Kommensalbakterien während der ersten 4 Lebenswochen normalisiert werden kann91. In ähnlicher Weise kann eine Störung des Darmmikrobioms durch Antibiotika bei Mäusen übertriebene T-Helfer-17-(TH17)-Immunreaktionen auf inhalierte Allergene auslösen, wenn die Exposition in den ersten Tagen nach der Geburt erfolgt, nicht jedoch, wenn die Exposition im Erwachsenenalter erfolgt68. Eines der am besten untersuchten Beispiele für mikrobiell vermitteltes Immuntraining ist Polysaccharid A, ein Toll-like-Rezeptor (TLR) 2-Ligand von Bacteroides fragilis, der Treg-Zellen induziert und entzündungsfördernde TH17-Zellreaktionen unterdrückt und so die Immuntoleranz im Darm fördert und Wirt-Mikroben-Symbiose92. Andere Bacteroides-Arten (z. B. B. ovatus und B. uniformis), deren erfolgreiche und rechtzeitige Besiedlung durch die Art der Abgabe bestimmt wird28, können einen tiefgreifenden Einfluss auf die IgA-Spiegel im Stuhl im Säuglingsalter haben93 und somit die Stabilität anderer immunmodulatorischer Bakterientaxa beeinflussen die den Säuglingsdarm in späteren Stadien der Reifung des Darmmikrobioms besiedeln94. Ein elektiver Kaiserschnitt, ein etablierter Risikofaktor für BCP-ALL21,22,95, induziert eine anhaltende kompositorische und funktionelle Instabilität im Darmmikrobiom (insbesondere bei Bacteroides spp.28,55), die nachweislich die Differenzierung von Treg-Zellen unterdrückt und den Darm beeinträchtigt Immuntoleranz, was zur Förderung entzündungsfördernder Reaktionen führt96,97. In diesem Zusammenhang stellen wir fest, dass Kinder mit ALL zum Zeitpunkt der Diagnose Berichten zufolge eine verringerte relative Häufigkeit von B. vulgatus, B. ovatus und B. uniformis aufwiesen70; das heißt, immunmodulatorische Bakterienarten, deren Übertragung von der Mutter auf das Kind durch den Kaiserschnitt gestört wird28.

Reduziertes oder fehlendes Stillen ist ein weiterer nachgewiesener Risikofaktor für ALL im Kindesalter23,24 mit ausgeprägten Auswirkungen auf die Entwicklung der Darmmikrobiom-Immunsystem-Achse. Kürzlich wurde gezeigt, dass mütterliches IgA den anfänglichen homöostatischen Spiegel von Treg-Zellen im Dickdarm der Nachkommen bestimmt98. Durch das Stillen übertragenes mütterliches IgA stabilisiert das Darmmikrobiom des Säuglings und erhält die Immuntoleranz des Darms aufrecht, bis sich eine endogene sekretorische IgA-Produktion etabliert94,99, die nach den ersten 30 Lebenstagen beginnt32. Parallel dazu erleichtern menschliche Milch-Oligosaccharide (HMOs) die Ausbreitung von Bifidobacterium-Spezies, die eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von T-Zell-abhängigen IgA-Reaktionen99 spielen und mit einer höheren Anzahl von Gedächtnis-B-Zellen im Säuglingsalter in Verbindung gebracht werden100. Die ausschließliche Fütterung mit Säuglingsnahrung ist mit einer geringeren Anzahl an Treg-Zellen und einer erhöhten Produktion entzündungsfördernder Zytokine verbunden101. Kürzlich wurde auch gezeigt, dass eine geringe relative Häufigkeit von Bifidobakterien und eine Erschöpfung der HMO-Nutzungsgene im Darmmikrobiom menschlicher Säuglinge mit einer systemischen Entzündung und der Polarisierung naiver CD4+-T-Zellen in Richtung TH17-Zellen verbunden sind, was durch die Ergänzung mit Bifidobacterium infantis umgekehrt werden könnte102. Geografische Unterschiede in der Prävalenz spezifischer Bifidobacterium spp. mit unterschiedlicher Fähigkeit, HMOs zu nutzen, wurden mit wichtigen Unterschieden in der Gesamtzusammensetzung der Darmmikrobiomgemeinschaft im ersten Lebensjahr in Verbindung gebracht und können zu einer ineffizienten frühen Immunvorbereitung und fehlregulierten Immunantworten im späteren Leben beitragen (z. B. wie bei Allergien). und Autoimmunität)103.

Die Ernährung spielt eine wichtige Rolle bei der Bestimmung der Zusammensetzung und Funktion des sich entwickelnden Darmmikrobioms und bei der Gestaltung seiner Interaktionen mit dem Wirt104. SCFAs haben sich als entscheidend für die Immunhomöostase im Darm erwiesen82. SCFAs, insbesondere Butyrat, scheinen entscheidend für die Induktion von IL-10-produzierenden Treg-Zellen im Darm durch Hemmung von Histondeacetylasen (HDACs) zu sein, was zur Aktivierung des FOXP3-Promotors auf naiven CD4+ T-Zellen führt105,106,107,108. Es wurde auch gezeigt, dass Butyrat die Expression co-stimulierender Moleküle auf dendritischen Zellen als Reaktion auf MAMPs (z. B. Lipopolysaccharid (LPS)) reduziert109 und die Differenzierung naiver B-Zellen in regulatorische B-Zellen fördert, die dazu in der Lage sind Entzündungsreaktionen zu unterdrücken110. Die aus Ballaststoffen gewonnene Butyrat- und Propionatproduktion durch Darmmikrobiota ist in der Lage, AID durch Hemmung von HDACs direkt zu unterdrücken und die B-Zell-vermittelte Immunpathologie in Mausmodellen zu verbessern111.

SCFA-Mangel wird zunehmend mit einer beeinträchtigten Immuntoleranz im Darm in Verbindung gebracht76,112,113. Der in städtischen Gesellschaften beobachtete verringerte Ballaststoffverbrauch wird mit verringerten Stuhlwerten aller wichtigen SCFAs67 sowie einer fehlerhaften Aktivierung entzündungsfördernder Signalwege in Verbindung gebracht114. Bei Mäusen führt eine ballaststoffarme Ernährung während der Schwangerschaft und Stillzeit zu verringerten SCFA-Spiegeln und einer beeinträchtigten Differenzierung der Thymus-Treg-Zellen bei den Nachkommen115. Eine verringerte postnatale Ballaststoffaufnahme durch die Nachkommen wurde auch mit verringerten SCFA-Spiegeln (insbesondere Butyrat) und der Induktion entzündungsfördernder Signalwege in Verbindung gebracht67. Obwohl es immer noch keine belastbaren epidemiologischen Belege dafür gibt, dass eine reduzierte Ballaststoffaufnahme bei der Pathogenese von ALL im Kindesalter eine Rolle spielt, wurde ein verringerter Ballaststoffverbrauch der Mutter während der Schwangerschaft mit einer erhöhten Inzidenz von ALL im Kindesalter in Verbindung gebracht116. Interessanterweise hat sich auch gezeigt, dass eine SCFA-Supplementierung die Leptinempfindlichkeit bei Mäusen erhöht, denen eine westliche Ernährung verabreicht wurde117. Dies könnte einen zusätzlichen Weg darstellen, über den die Ernährung und das Darmmikrobiom das Risiko einer ALL im Kindesalter modulieren können, da Fasten die Transformation präleukämischer Klone durch verstärkte Leptinrezeptor-Signalisierung in Mausmodellen hemmen kann118.

Die frühe Familienstruktur und soziale Exposition wurden mit einem unterschiedlichen Risiko für die Entwicklung von infektionsbedingtem Krebs in Verbindung gebracht119. Der Mangel an älteren Geschwistern und der verzögerte Eintritt in die Kindertagesstätte wurden sowohl mit einer verzögerten Reifung des Darmmikrobioms31,33 als auch mit einem erhöhten Risiko für BCP-ALL im Kindesalter25,26,27,120,121,122 in Verbindung gebracht. Säuglinge mit älteren Geschwistern weisen eine erhöhte α-Diversität des Darmmikrobioms, eine schnellere Reifung des Darmmikrobioms und eine frühere Besiedlung mit Faecalibacterium-Spezies58 auf, von denen bekannt ist, dass sie das Treg/TH17-Zellverhältnis über die Hemmung von HDACs erhöhen und Darmentzündungen lindern123,124. Das Leben in einem größeren Haushalt und der Besuch einer Kindertagesstätte wurde auch mit einer erhöhten Anzahl naiver Treg-Zellen und einem geringeren Auftreten von Allergien im Alter von 12 Monaten in Verbindung gebracht125. Der Besuch von Kindertagesstätten, in denen Kinder darauf ausgerichtet sind, eine engere Beziehung zur Natur zu haben (z. B. durch längeren Kontakt mit dem Boden), kann die α-Diversität des Darmmikrobioms erhöhen, die Anzahl der Treg-Zellen erhöhen und TH17-Immunreaktionen innerhalb von 30 Tagen nach dem Besuch unterdrücken126.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass soziale Risikofaktoren, die mit einem erhöhten Risiko für ALL im Kindesalter verbunden sind, die durch das Darmmikrobiom vermittelte frühe Immunvorbereitung beeinträchtigen und die Immuntoleranz des Darms in kritischen Phasen der Entwicklung des Immunsystems stören können. Diese Beobachtungen stehen im Einklang mit der Feststellung, dass Kinder, die ALL entwickeln, bei der Geburt einen verringerten IL-10-Spiegel und verstärkte proinflammatorische Signaturen aufweisen127, was wiederum in Mausmodellen mit einer beeinträchtigten B-Zell-Entwicklung und einer erhöhten B-Zell-DNA-Schädigung in Verbindung gebracht wurde Kindheit ALL128.

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das bakterielle Mikrobiom des Darms auch die Anfälligkeit des Wirts für Virusinfektionen sowie die klinischen Ergebnisse beeinflussen kann129. Es wurde gezeigt, dass die Darmmikrobiota die systemische antivirale Immunität stärkt, indem sie tonische Interferon-Typ-I-Reaktionen an distalen Stellen durch Membranvesikel, die bakterielle DNA enthalten, reguliert130. Parallel dazu tragen aus dem Darmmikrobiom stammende SCFAs auch zur Vorbereitung der antiviralen Immunität bei131. Eine erhöhte Häufigkeit von SCFA-produzierenden Bakterien scheint Schutz gegen viele häufige Atemwegsviren zu bieten, darunter Rhinovirus, Respiratory Syncytial Virus, Adenovirus, Influenza132 und das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)133,134. Darüber hinaus hat sich das Darmmikrobiom als wichtiger Faktor für die Wirksamkeit oraler und parenteraler antiviraler Impfstoffe herausgestellt135,136. Aus dem Darmmikrobiom stammende SCFAs können die antivirale Immunität erleichtern, indem sie Interferonreaktionen und antivirale Effektorzellen, einschließlich zirkulierender Monozyten und CD8+ T-Zellen, regulieren137.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Bedeutung von Darm-SCFA-produzierenden Bakterientaxa für die Pathogenese von ALL im Kindesalter wahrscheinlich zweifach ist. Erstens kann eine verzögerte Anreicherung dieser Taxa während des ersten Lebensjahres als Folge der synergistischen Wirkung widriger Lebensexpositionen das frühe Immuntraining beeinträchtigen und das TH17/Treg-Zell-Gleichgewicht in Richtung fehlregulierter, entzündungsfördernder Reaktionen verschieben. Zweitens kann ein anhaltender Mangel an SCFA-produzierenden Bakterientaxa über einen längeren Zeitraum zusätzlich die Integrität der Darmepithelbarriere beeinträchtigen und die Anfälligkeit des Wirts für opportunistische Krankheitserreger sowie häufig vorkommende Krankheitserreger im Kindesalter (z. B. Atemwegsviren) erhöhen. Diese Annahme wird durch Studien an Mausmodellen für akute Leukämie gestützt, bei denen eine durch Antibiotika verursachte Störung des Darmmikrobioms die Krankheitsentwicklung beschleunigt, möglicherweise durch die Translokation entzündungsfördernder Bakterienprodukte (z. B. LPS) über eine undichte Darmepithelbarriere SCFAs entzogen138,139. Frühere experimentelle Studien haben gezeigt, dass präleukämische Klone, die sich im Knochenmark befinden, resistent gegen die Unterdrückung durch proinflammatorische Zytokine (IL-6, IL-1β und Tumornekrosefaktor (TNF))140 oder Apoptose durch den ausgeschütteten transformierenden Wachstumsfaktor β (TGFβ) sind durch mesenchymale Stromazellen des Knochenmarks (BMMSCs)141, was zu ihrem Überlebensvorteil gegenüber normalen BCPs führt. Gleichzeitig hat sich gezeigt, dass das Genom präleukämischer Klone zunehmend anfällig für wiederholte Entzündungsreize und proinflammatorische Zytokine ist, die den Erwerb zweiter chromosomaler Treffer auslösen können13. Es gibt Hinweise darauf, dass das Darmmikrobiom die Fähigkeit von BMMSCs, die Reifung oder Apoptose hämatopoetischer Zelllinien zu induzieren, direkt moduliert, da gezeigt wurde, dass BMMSCs von keimfreien Mäusen vermehrt proinflammatorische Zytokine (z. B. IL-23) absondern. 142.

Die geringe Inzidenz von ALL im Vergleich zu anderen Kinderkrankheiten, die mit einer veränderten Diversität und Zusammensetzung des Darmmikrobioms einhergehen, wie z. B. Allergien, macht die Gestaltung prospektiver Längsschnittstudien zu einer besonderen Herausforderung. Ein praktikablerer Ansatz mit Potenzial für die klinische Umsetzung ist die Durchführung großer, multizentrischer Querschnittsstudien, die eine Reihe von geografischen Gebieten, Altersgruppen, sozialen Kontakten im frühen Leben, Antibiotikabehandlungen und Krankheitszytogenetik umfassen, um ALL-assoziierte Darmmikrobiomsignaturen zu ermitteln. Die Kontrolle dieser Variablen wird von größter Bedeutung sein, um die ALL-assoziierte Verzögerung der Reifung des Darmmikrobioms zu bestätigen, die in den vorgestellten Vorstudien beobachtet wurde. Angesichts der Komplexität der Darmmikrobiomgemeinschaften, der multiplen Koabundanzmuster und der unterschiedlichen Ausbreitungseigenschaften einzelner Bakterientaxa in menschlichen Gemeinschaften52 wird der Einsatz maschinellen Lernens unverzichtbar sein, um den dynamischen Einfluss früher Lebensexpositionen auf das Darmmikrobiom zu identifizieren Reifung143,144. Die Bereitstellung öffentlich verfügbarer Datensätze, begleitet von ausführlichen Patientenmetadaten und die Verwendung standardisierter Berichtstools, wie der Checkliste „Strengthening The Organization and Reporting of Microbiome Studies“ (STORMS)145, können umfassende Metaanalysen sowie aussagekräftige Vergleiche mit anderen Erkrankungen des Kindesalters erleichtern , einschließlich Allergien und Autoimmunerkrankungen.

Eine notwendige Erweiterung der zuvor untersuchten Studien wird darin bestehen, das Darmmikrobiom neu diagnostizierter Kinder mit BCP-ALL im Vergleich zu anderen Formen akuter Leukämie im Kindesalter (z. B. T-Zell-ALL und akute myeloische Leukämie) zu analysieren, um die erwartete Selektivität zu bestätigen Auswirkungen, die eine Dysbiose des Darmmikrobioms auf die Entstehung von Leukämie-Subtypen haben kann. Sollte sich dies bestätigen, wird der Kausalzusammenhang weiter bestätigt. Parallel zu diesen patientenbasierten Studien könnte die Mausmodellierung von infektionsbedingtem ALL138 sowohl einen Zusammenhang zwischen Mikrobiomstatus und Leukämierisiko bestätigen als auch einen Prüfstand für Präventionsversuche mit fäkalem Mikrobiom oder spezifischen Bakterientransplantationen bieten.

Hier haben wir die aktuellen Fortschritte im aufstrebenden Forschungsgebiet zusammengefasst, das die Rolle des Darmmikrobioms bei der Pathogenese von ALL im Kindesalter untersucht. Diese vorläufigen Ergebnisse stimmen mit einer verzögerten Reifung des Darmmikrobioms bei Kindern mit ALL überein, die zum Zeitpunkt der Diagnose festgestellt wurde. Dies erhöht die Möglichkeit, dass mit BCP-ALL verbundene negative Expositionen im frühen Leben die Entwicklung der Darmmikrobiom-Immunsystem-Achse weg von den evolutionär konservierten Reifungsverläufen stören. Wir schlagen vor, dass der daraus resultierende Mangel an spezifischen SCFA-produzierenden Taxa in den frühen Stadien der Entwicklung des Darmmikrobioms die Stabilisierung des Immunnetzwerks beeinträchtigt und das Risiko erhöht, dass spätere infektiöse Expositionen chronische Entzündungen auslösen und ALL auslösen. Letzteres tritt selten und nur bei Kindern auf, die stille prämaligne Klone tragen, die vor der Geburt erzeugt wurden. Bis zur Bestätigung durch größere Studien mit harmonisiertem Studiendesign und harmonisierter Berichterstattung gehen wir davon aus, dass sich der Reifegrad des Darmmikrobioms wahrscheinlich als entscheidender Faktor für die Pathogenese der wichtigsten genetischen Subtypen von BCP-ALL im Kindesalter erweisen wird und Möglichkeiten für die Primärprävention bietet4,5.

Abschließend stellen wir die Parallelen zwischen den sozialen Risikofaktoren und der wahrscheinlich entscheidenden Rolle der frühen Darmmikrobiom-Immunsystem-Achse bei ALL und anderen Krankheiten fest, die bei jungen Mitgliedern moderner Gesellschaften immer häufiger auftreten, einschließlich Allergien, Typ-1-Diabetes und möglicherweise andere Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose4. Diese Krankheiten weisen unterschiedliche Immunpathologien und genetische Hintergrundrisikovariablen auf, weisen jedoch möglicherweise einen gemeinsamen, vom Mikrobiom abhängigen Immunpriming-Mangel auf4,146. Diese Möglichkeit erfordert weitere Untersuchungen, wirft jedoch die Aussicht auf eine gemeinsame prophylaktische Interventionsstrategie auf, die das Risiko für eine seltene Krankheit wie ALL sowie für häufigere schwächende Krankheiten im Kindesalter verringern könnte. Diese spekulative und ehrgeizige Vision wird durch aktuelle klinische Studien bestärkt, in denen Bifidobacterium- und Lactobacillus-Arten eine nachweisbare risikomindernde Wirksamkeit bei Säuglingen mit Sepsis147, einer Frühgeburt148 und Allergien149 aufweisen. Doch die zukünftige Untersuchung der Krankheitsprävention durch Mikrobiommodifikation oder -stärkung im Säuglingsalter könnte von einer stärkeren Interaktion zwischen Wissenschaftlern und Klinikern profitieren, die an diesen verschiedenen Krankheiten des Kindesalters arbeiten.

Die Primärdaten, die die in diesem Perspective-Artikel vorgestellten Ergebnisse stützen, einschließlich der Ergebnisse unserer erneuten Analyse der Daten auf Teilnehmerebene der Studie von Liu et al.71, sind als ergänzende Zahlen verfügbar.

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Die Autoren bedanken sich für die Unterstützung durch Cancer Research UK (CRM 171X), The Children's Cancer and Leukemia Group (CCLGA2019.02), The Royal Marsden Cancer Charity, die Wood-Familie zum Gedenken an Artemis und das Institute for Cancer Research, London.

Zentrum für Evolution und Krebs, Institut für Krebsforschung, London, Großbritannien

Ioannis Peppas, Anthony M. Ford, Caroline L. Furness und Mel F. Greaves

Abteilung für pädiatrische Onkologie, Royal Marsden Hospital Sutton, Surrey, Großbritannien

Ioannis Peppas und Caroline L. Furness

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Die Autoren haben gleichermaßen zu allen Aspekten des Artikels beigetragen.

Korrespondenz mit Mel F. Greaves.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature Reviews Cancer dankt Martin Blaser, Stephen Sallan und Josef Vormoor für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Embase: https://www.embase.com/search/quick

MEDLINE: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

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Ein Maß für die α-Diversität, das die Anzahl verschiedener Taxa (Reichtum) innerhalb einer Stichprobe berücksichtigt.

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Ein Maß für die α-Diversität, das sowohl den Reichtum als auch die Gleichmäßigkeit innerhalb einer Stichprobe berücksichtigt und häufig vorkommenden Taxa mehr Gewicht verleiht.

Ein vom Fettgewebe produziertes Hormon, das eine zentrale Rolle bei der Regulierung des Energiehaushalts spielt und weitreichende Auswirkungen auf mehrere Organsysteme, einschließlich hämatopoetischer Zellen, hat.

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Ein Maß für die α-Diversität, das sowohl den Reichtum als auch die Gleichmäßigkeit der Taxa innerhalb einer Stichprobe berücksichtigt und seltenen Taxa mehr Gewicht verleiht.

(SCFAs). Metaboliten, die von Darmkommensalen durch die Fermentation unverdaulicher Ballaststoffe produziert werden.

Ein Maß für die β-Diversität, das Informationen zur Häufigkeit berücksichtigt und häufig vorkommenden Arten mehr Gewicht beimisst. Im Gegensatz dazu ist der ungewichtete Unifrac-Abstand ein Maß für die β-Diversität, das das Vorhandensein und Fehlen von Taxa berücksichtigt.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Peppas, I., Ford, AM, Furness, CL et al. Unreife des Darmmikrobioms und akute lymphoblastische Leukämie im Kindesalter. Nat Rev Krebs (2023). https://doi.org/10.1038/s41568-023-00584-4

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Angenommen: 24. April 2023

Veröffentlicht: 06. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41568-023-00584-4

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